Trujillo liegt im Zentrum der spanischen Region Extremadura, etwa 45 Kilometer östlich von Cáceres und rund 250 Kilometer westlich von Madrid. Die Stadt befindet sich auf einem Hügel mit weitem Blick über die umliegenden Ebenen und Felder und ist durch ihre erhöhte Lage gut gegen Hitze und Nebel geschützt.
Geografisch ist Trujillo eine typische Binnenstadt Spaniens, umgeben von Hügeln, Flüssen und landwirtschaftlichen Flächen. Naturliebhaber finden in der näheren Umgebung den Nationalpark Monfragüe, ein bedeutendes Naturschutzgebiet und Paradies für Vogelbeobachter. Auch andere Städte wie Mérida, Badajoz und Plasencia sind in Reichweite und runden das Erlebnis der Region ab.
Das Klima ist kontinental-mediterran: Heiße, trockene Sommer mit Temperaturen bis über 35 °C wechseln sich mit milden Wintern ab. Die angenehmsten Reisezeiten sind Frühling (April bis Juni) und Herbst (September bis Oktober), wenn das Wetter stabil ist und viele Feste stattfinden.