Trujillo ist durch seine Lage im Zentrum der Extremadura gut an das spanische Straßennetz angebunden. Über die Autobahn A-5 ist die Stadt von Madrid aus in etwa 2,5 Stunden mit dem Auto erreichbar. Regelmäßige Busverbindungen bestehen nach Madrid, Cáceres, Badajoz und weiteren Städten der Region.
Der nächstgelegene größere Flughafen ist Madrid-Barajas. Auch der kleinere Flughafen Badajoz ist etwa zwei Stunden entfernt. Die nächstgelegenen Bahnhöfe befinden sich in Cáceres und Mérida.
Die Stadt selbst ist kompakt und lässt sich sehr gut zu Fuß erkunden. Taxis stehen zur Verfügung, und für Gruppenreisen können private Shuttle- oder Busservices organisiert werden.