Villanueva de la Serena blickt auf eine lange und vielfältige Geschichte zurück. Erste Siedlungen in der Region lassen sich bis zur Römerzeit zurückverfolgen, was durch Funde in der Umgebung belegt ist. Im Mittelalter gewann die Stadt an Bedeutung durch ihre Lage auf wichtigen Handelswegen und wurde nach der Reconquista unter christlicher Herrschaft neu strukturiert.
Die Stadt entwickelte sich in der frühen Neuzeit zu einem wirtschaftlichen Zentrum in der Region, insbesondere durch Landwirtschaft und Handwerk. Villanueva ist heute stark mit der nahegelegenen Stadt Don Benito verbunden – ein urbaner Zusammenschluss, der zusammen einen der wichtigsten Ballungsräume der Extremadura bildet.
Kulturell ist Villanueva sehr lebendig: Die Semana Santa (Karwoche) wird mit aufwendigen Prozessionen gefeiert, ebenso wie das Fest zu Ehren des Schutzpatrons San Bartolomé im August. Auch der Karneval erfreut sich großer Beliebtheit. Lokale Traditionen wie Tanz, Musik und Kunsthandwerk werden aktiv gepflegt und häufig in öffentlichen Veranstaltungen gezeigt.