Die Wirtschaft von Villanueva de la Serena basiert traditionell auf der Landwirtschaft. Dank der fruchtbaren Ebene rund um den Guadiana-Fluss gedeihen hier Oliven, Getreide, Weinreben und Obst in großer Vielfalt. Besonders die Olivenölproduktion spielt eine zentrale Rolle für den lokalen Export.
Ein weiterer wichtiger Bereich ist die Lebensmittelverarbeitung: Zahlreiche mittelständische Betriebe produzieren Käse, Wurstwaren, Konserven und Wein. Diese Unternehmen prägen das wirtschaftliche Profil der Region und stellen zugleich ein authentisches gastronomisches Angebot für Besucher dar.
In den letzten Jahren hat sich auch der Dienstleistungssektor deutlich entwickelt, insbesondere in den Bereichen Handel, Bildung und Tourismus. Die Synergie mit Don Benito fördert zudem industrielle Aktivitäten, Technologieprojekte und Start-up-Initiativen, die neue Arbeitsplätze schaffen und Innovationen fördern.