Die Stadt wurde 1493 von dem spanischen Eroberer Alonso Fernández de Lugo gegründet und entwickelte sich rasch zu einem der wichtigsten Häfen Spaniens im Atlantik. Aufgrund des regen Handels mit den Kolonien in Amerika florierte die Stadt wirtschaftlich und kulturell – was sich bis heute im Stadtbild und im Selbstverständnis der Bevölkerung widerspiegelt.
Santa Cruz de La Palma ist ein kulturelles Zentrum mit tief verwurzelten Traditionen. Besonders berühmt ist die alle fünf Jahre stattfindende „Bajada de la Virgen de las Nieves“, eine Wallfahrt und Feier zu Ehren der Schutzpatronin der Insel. Weitere kulturelle Highlights sind der farbenfrohe Karneval, insbesondere der „Día de los Indianos“, bei dem weiße Kleidung und Talkumpuder im Mittelpunkt stehen.
Die Stadt ist stolz auf ihr kulturelles Erbe und pflegt Bräuche mit großer Hingabe. Viele Veranstaltungen haben historische Ursprünge und werden mit Musik, Tanz und Prozessionen gefeiert. Zahlreiche Museen und historische Gebäude erinnern an das koloniale Erbe und machen Geschichte für Besucher lebendig.