Madridejos liegt im Herzen Spaniens, in einer ländlich geprägten Gegend im Süden der Provinz Toledo. Geografisch gehört die Stadt zur Hochebene der Mancha, einem weitläufigen, offenen Landstrich, der von Getreidefeldern, Weinbergen und Olivenhainen geprägt ist. Die Region ist bekannt für ihre Windmühlen, die durch Cervantes weltberühmt wurden.
Die Stadt befindet sich rund 130 Kilometer südlich von Madrid und ist über die Autobahn A-4 leicht erreichbar. Weitere nahegelegene Städte sind Consuegra mit seinen ikonischen Windmühlen, Alcázar de San Juan mit seinem Bahnhof sowie das UNESCO-Weltkulturerbe Toledo. Naturliebhaber finden Erholung im nahe gelegenen Naturpark Tablas de Daimiel.
Das Klima in Madridejos ist kontinental-mediterran. Die Sommer sind heiß und trocken, die Winter kühl bis kalt. Frühling und Herbst sind besonders angenehm für Besuche, da das Wetter mild ist und zahlreiche Veranstaltungen stattfinden. Für Outdoor-Aktivitäten und Kulturreisen bieten sich besonders die Monate April bis Juni sowie September bis Oktober an.