Madridejos hat eine lange und vielschichtige Geschichte. Schon zur Römerzeit war das Gebiet besiedelt, später prägten die Mauren die Region. Nach der Rückeroberung durch die Christen im Mittelalter wurde Madridejos Teil der Ländereien des Johanniterordens, was in der Stadt bis heute sichtbar ist – etwa in religiösen Gebäuden und Traditionen.
Kulturell ist Madridejos tief mit der kastilischen Identität verbunden. Besonders hervorzuheben ist die Feria del Azafrán (Safranfest), das jedes Jahr im Oktober gefeiert wird und das lokale „rote Gold“ – den Safran – ehrt. Auch die Semana Santa (Karwoche) wird mit aufwendigen Prozessionen und Zeremonien begangen und zieht zahlreiche Besucher an.
Zahlreiche Bräuche und Traditionen haben sich über Generationen erhalten, darunter Feste zu Ehren von Schutzheiligen wie San Sebastián oder der Virgen de Valdehierro. Die Stadt bewahrt ihre Geschichte mit Stolz und öffnet sich gleichzeitig modernen Ausdrucksformen durch kulturelle Initiativen, Ausstellungen und Musikveranstaltungen.