Trujillo ist ein architektonisches Juwel mit Gebäuden, die aus verschiedensten Epochen stammen – von der Römerzeit über die Mauren bis hin zur spanischen Renaissance. Besonders eindrucksvoll ist die Altstadt, die von einer gut erhaltenen Stadtmauer und einem arabisch-christlichen Schloss gekrönt wird.
Das Herzstück der Stadt ist die Plaza Mayor, ein prachtvoller, von Palästen umgebener Platz, der als einer der schönsten Plätze Spaniens gilt. Hier befinden sich das Rathaus, mehrere Adelshäuser aus dem 16. Jahrhundert und zahlreiche Cafés mit Blick auf das Reiterstandbild Pizarros.
Weitere Sehenswürdigkeiten sind die Kirche Santa María la Mayor, ein gotisches Meisterwerk, das Kloster San Francisco el Real sowie das Museo Casa de Pizarro. Auch die zahlreichen Aussichtspunkte und historischen Straßen bieten unzählige Fotomotive und Einblicke in vergangene Jahrhunderte.