Die Ursprünge Santoñas reichen bis in die römische Zeit zurück, doch seine Bedeutung wuchs insbesondere im Mittelalter als strategischer Hafenort. Im Laufe der Jahrhunderte spielte Santoña eine wichtige Rolle in der maritimen Verteidigung Spaniens – wovon noch heute die Festungen San Carlos und San Martín zeugen.
Ein bedeutender historischer Bürger der Stadt ist Juan de la Cosa, ein Navigator und Kartograf, der an mehreren Expeditionen mit Christoph Kolumbus teilnahm und als erster eine Weltkarte mit dem neu entdeckten Amerika zeichnete. Seine Verbindung zur Stadt wird durch ein Denkmal und ein Museum gewürdigt.
Kulturell ist Santoña stark vom Meer geprägt. Feste wie das „Karneval del Mar“ mit der symbolischen „Verurteilung des Dummkopfs“ („Juicio al Besugo“) und die Fiesta der Virgen del Puerto spiegeln die lokale Identität wider. Traditionen, Musik, Tanz und maritime Themen prägen diese lebendigen Veranstaltungen.