Orihuela liegt im äußersten Süden der Provinz Alicante in der Region Valencia, nur wenige Kilometer von der Grenze zur Region Murcia entfernt. Die Stadt befindet sich im fruchtbaren Tal des Flusses Segura, mit einer Mischung aus städtischem Zentrum im Inland und dem beliebten Küstenbereich Orihuela Costa direkt am Mittelmeer.
In der Umgebung befinden sich bedeutende Städte wie Murcia (ca. 25 km entfernt), Alicante (etwa 55 km nördlich) und Cartagena. Die Stadt wird durch die Sierra de la Escalona, eine hügelige Naturlandschaft mit Wanderwegen und Aussichtspunkten, ergänzt. Besonders attraktiv ist die Kombination aus historischer Altstadt und traumhaften Stränden wie La Zenia oder Playa Flamenca.
Das Klima in Orihuela ist typisch mediterran: milde Winter und heiße, trockene Sommer. Mit über 300 Sonnentagen im Jahr ist Orihuela ein ganzjährig interessantes Reiseziel, wobei Frühling und Herbst aufgrund der angenehmen Temperaturen besonders empfehlenswert für Veranstaltungen oder Besuche sind.