Trujillo es fácilmente accesible por carretera, ya que está situada junto a la autopista A-5, que conecta Madrid y Lisboa, lo que la convierte en una parada conveniente para los viajeros que exploran España y Portugal. La ciudad más cercana de importancia es Cáceres, a unos 45 minutos en coche, mientras que Madrid se encuentra a unas dos horas y media. Los autobuses conectan Trujillo con Cáceres, Madrid y otras ciudades cercanas, aunque no existe un servicio de tren directo a la ciudad.
Para los viajeros internacionales, el aeropuerto más cercano se encuentra en Madrid, desde donde se pueden alquilar coches o tomar autobuses para llegar a Trujillo. Dentro de la ciudad, lo mejor es recorrer Trujillo a pie debido a su tamaño compacto y a sus calles amigables para los peatones. También hay taxis y servicios de autobús local disponibles para quienes prefieren no caminar o deseen explorar áreas más alejadas.
La ubicación central de Trujillo en Extremadura la convierte en un excelente punto de partida para explorar otros atractivos de la región, como el Parque Nacional de Monfragüe o la ciudad medieval de Cáceres.