Trujillo est bien desservie par l’autoroute A-5 (Madrid-Badajoz), ce qui en fait une étape stratégique entre Madrid (à environ 250 km) et Lisbonne (à 300 km). La ville est également reliée par routes secondaires à Cáceres, Mérida, Plasencia et Navalmoral de la Mata.
La gare ferroviaire de Trujillo se trouve à quelques kilomètres du centre-ville et propose des liaisons régionales vers Cáceres, Badajoz ou Madrid. Des lignes de bus régulières permettent aussi de rejoindre facilement les villes voisines.
La circulation à l’intérieur de la ville est fluide, avec de nombreuses zones piétonnes dans le centre historique. Les infrastructures de stationnement sont bien développées, et la ville propose un service de taxi, facilitant les déplacements pour les visiteurs et les organisateurs d’événements.