Villanueva de la Serena est accessible via l’autoroute A-5 et les routes nationales, assurant des trajets directs depuis Madrid, Badajoz, Séville ou Lisbonne. Une gare ferroviaire permet de relier la région, même si les travaux AVE sont en phase d’étude.
Le réseau régional de bus propose une liaison quotidienne vers Mérida, Badajoz, Don Benito, ou Zafra. À l’intérieur, des bus urbains légers et des services de taxi assurent des déplacements aisés.
L’aéroport de Badajoz (Talavera la Real), situé à environ 40 km, propose des vols nationaux réguliers. Le centre-ville se prête aisément à la marche et au vélo, avec des zones piétonnes et une voie verte aménagée le long du fleuve.