Plasencia est facilement accessible en voiture via l’autoroute A-66 (Ruta de la Plata), qui relie Séville à Gijón. Elle est également desservie par une gare ferroviaire sur la ligne Madrid-Cáceres, avec des liaisons fréquentes vers la capitale espagnole.
Des lignes de bus connectent la ville à Cáceres, Salamanque, Madrid, et aux villages de la vallée du Jerte. L’aéroport le plus proche est celui de Badajoz (environ 160 km), mais Madrid-Barajas (à environ 250 km) reste l’option principale pour les vols internationaux.
À l’intérieur de la ville, la circulation est aisée. Le centre historique est en grande partie piétonnier. La ville propose un réseau de bus urbains, des taxis, ainsi que des parkings publics bien situés. Les distances courtes favorisent la mobilité douce (vélo, marche).