Trujillo est située dans le sud-est de la province de Cáceres, dans la région d’Estrémadure, à mi-chemin entre Cáceres (à 45 km) et Mérida (à environ 90 km). Elle est implantée sur une colline qui domine la plaine environnante, dans une zone intérieure au relief doux et aux horizons dégagés. Cette position stratégique a été capitale dans son développement historique.
Elle se trouve non loin de la rivière Tagus (Tajo), du parc national de Monfragüe et des Sierras de las Villuercas, offrant ainsi un accès facile à des espaces naturels protégés. Sa situation sur l’axe Madrid-Lisbonne via l’autoroute A-5 en fait une escale prisée entre les deux capitales ibériques.
Le climat est de type méditerranéen continentalisé : les étés sont chauds et secs (avec des températures dépassant souvent les 35 °C), tandis que les hivers sont modérés. Le printemps (mars-mai) et l’automne (septembre-octobre) sont les périodes idéales pour visiter Trujillo, grâce à un climat agréable et une animation culturelle accrue.