Trujillo è facilmente raggiungibile in auto tramite l’autostrada A-5, che collega Madrid a Badajoz e al confine con il Portogallo. È anche ben servita da autobus di lunga percorrenza con partenze regolari da Madrid, Cáceres e Mérida.
Nonostante la città non disponga di una stazione ferroviaria propria, le stazioni più vicine si trovano a Cáceres e Mérida, collegate da linee regionali. Gli aeroporti più vicini sono quelli di Madrid-Barajas e Badajoz.
All’interno della città, la mobilità è semplice grazie alla dimensione contenuta del centro storico, che può essere esplorato comodamente a piedi. Esistono anche taxi e servizi di navetta privata, particolarmente utili per gruppi e organizzatori di eventi.